编者按：近年来，肿瘤治疗已逐渐进入精准免疫治疗时代。在肺癌研究领域，年4月，美国癌症研究学会（AACR）年会和新英格兰医学杂志（NEnglJMed）同步公布了KEYNOTE-研究的阳性结果；同年6月，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ⅲ期临床试验KEYNOTE-的研究成果公布。两项研究显示，帕博利珠单抗联合化疗治疗转移性NSCLC患者取得了重大突破。
继去年9月，KEYNOTE-研究在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了更新后的OS及PFS2结果之后，11月23日，医院程颖教授在年ESMO-Asia大会上进一步报道了KEYNOTE-中国扩展研究的数据：帕博利珠单抗联合组对比单纯化疗组的中位OS为17.3个月对比12.6个月，联合组提高了4.7个月。之后仅过去3日，国家药品监督管理局（NMPA）便批准了可瑞达（帕博利珠单抗）联合紫杉醇用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。至此，无论是国际还是中国，免疫治疗联合化疗已经成为转移性NSCLC的一线治疗重要选择。
对于肺鳞癌这种治疗难度大、治疗方法有限的癌种，这无疑给业界打了一针强心剂。基于KEYNOTE-的最新数据，对于目前肺鳞癌治疗中的难点和挑战，很荣幸邀请到医院张蓓、周溢鑫教授团队进行点评。
晚期肺鳞癌一线的治疗新策略
共同第一作者：蔡修宇、余慧
医院
共同通讯作者：张蓓、周溢鑫
医院
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sysucc.org.cn;zhangbeisysucc.org.cn肺癌在全世界范围内，发病率和死亡率在男性及女性中均居所有恶性肿瘤之首。约80%～85%的肺癌为非小细胞肺癌，而其中，肺鳞癌约占非小细胞肺癌的30%[1]。尽管近10余年来，靶向治疗引领晚期非小细胞肺癌治疗进入精准治疗的元年，然而驱动基因的突变主要存在于腺癌中，鳞癌仍以姑息化疗为主[2]。自经典的ECOG研究以来，晚期鳞癌的一线治疗策略主要是含铂的两药化疗方案，但缓解率及中位生存期仅有20%及8个月左右[3]。虽然FLEX研究证明了化疗基础上联合西妥昔单抗对于OS有改善，但由于其4级以上不良反应增多[4]，该方案也被从NCCN中删除。因此，晚期肺鳞癌的一线治疗面临极大困境。随着免疫治疗的进展，晚期肺鳞癌的一线治疗也取得了一些新的突破。
免疫治疗单药方面。KEYNOTE-是首个免疫治疗在肺癌一线治疗取得阳性结果的研究，该研究中有20%的晚期肺鳞癌患者，其中接受帕博利珠单抗治疗患者的PFS和OS均优于标准含铂双药化疗的患者，该研究提示PD-L1TPS≥50%的晚期肺鳞癌患者可从单药帕博利珠单抗免疫治疗中获益[5]，自此开启了晚期肺鳞癌免疫治疗的时代。目前的一些研究提示，肺鳞癌中，肿瘤PD–L1的表达率更高[6]，可以更大程度从免疫治疗中获益。在KEYNOTE-的亚组研究中[7]，鳞癌相对于非鳞癌显示出了更低的HR值，这些结果与KEYNOTE的研究结果也是相似的。除了pembrolizumab外，在主要研究纳武利尤单抗的CheckMate研究中，纳武单抗在肿瘤突变负荷高的患者中也比化疗组显出了更高的疾病缓解率[8]。
为了克服免疫治疗单药的局限性，越来越多的研究对免疫联合治疗的策略进行了探索，如近来公布的KEYNOTE-[9]，IMpower[10]和CheckMate[11]等研究。
KEYNOTE-研究纳入PD-L1任意表达水平人群及初治转移性肺鳞癌患者，按照随机、双盲、1:1分配接受帕博利珠单抗mg或安慰剂治疗，每3周为一周期，连用最多35个周期；联合4个周期的含卡铂双药化疗，卡铂剂量为AUC6mg/mL/min，而紫杉醇（mg/m2）或白蛋白紫杉醇（mg/m2）由研究者进行选择。本研究也探索性分析了研究者选择的不同化疗方案，紫杉醇（60.1%）或白蛋白紫杉醇（39.9%），是否存在疗效差异，这也是研究的分层因素之一。结果显示，无论患者的PD-L1免疫组化表达状态如何（肿瘤比例评分TPS，≥1%vs.1%）均可以从帕博利珠单抗联合化疗的获益。相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR（57.9%vs.38.4%），延长患者的OS（HR0.64，95%CI0.49-0.85，P=0.）和PFS（HR0.56，95%CI0.45-0.70，P0.）。此外，帕博利珠单抗联合化疗显示出可管理的安全性。帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂组和安慰剂联合紫杉醇卡铂组的3-5级AEs发生率分别为63.9%vs.59.3%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂组和安慰剂联合白蛋白紫杉醇卡铂组的3-5级AEs发生率分别为78.9%vs.81.4%。免疫相关的AE发生率在紫杉醇患者分别为29.6%vs.9.6%；在白蛋白紫杉醇患者中分别为27.5%vs.7.1%。
IMpower研究与KEYNOTE-研究具有相似的试验设计，也纳入PD-L1任意表达水平的晚期鳞状NSCLC患者，按1:1:1随机分为三组，A组：卡铂+紫杉醇+阿特珠单抗；B组：卡铂+白蛋白结合型紫杉醇+阿特珠单抗，C组：卡铂+白蛋白结合型紫杉醇。年ASCO大会上公布的数据显示阿特珠单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇（B组）对比单纯化疗组（C组）达到了PFS的主要终点（6.3月vs.5.6月），患者的一年疾病无进展率提高一倍以上（24.7%vs.12.0%），降低29%疾病进展风险（HR=0.71）。亚组分析显示PFS获益可见于所有PD-L1表达人群，在PD-L1高表达人群中获益更为显著（10.1月vs.5.5月）。尽管目前OS数据尚不成熟，但在治疗的前15个月，两组的OS曲线几乎完全重合（12个月OS率：55.6%vs.56.9%），在24个月的生存节点处，联合治疗组较单独化疗的生存获益改善明显，2年OS率分别为31.9%vs.24.1%。
CheckMate研究也纳入了部分肺鳞癌患者，主要研究目的是比较含铂双药化疗、单药纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+含铂双药化疗在初治晚期或复发非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。该研究分为两部分，其中Part1研究展示了双免疫联合策略的曙光。对于PD-L1TPS≥1%患者，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗组（NIVO+IPI）对比化疗组，中位OS：17.1个月vs.14.9个月（HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.），达到了主要研究终点。而在亚组分析的数据中我们看到鳞癌患者的亚组获益更大，HR0.69（0.52–0.92）。而对于PD-L1TPS1%患者，我们也同样看到了OS的获益，HR0.62（95%CI，0.48to0.78）。
以上这些临床研究重塑了晚期肺鳞癌患者的治疗格局，也同样给临床医生带来了一些治疗选择上的困境。
首先，是对于PD-L1TPS不同表达水平治疗策略的选择。我们知道，对于PD-L1表达水平较低的患者，免疫联合化疗是优先选择。然而对于PD-L1TPS≥50%的晚期肺鳞癌患者，一线治疗应给予单药帕博利珠单抗还是免疫联合化疗？对于这样一类患者，免疫单药似乎已能明显为患者带来生存获益，加上化疗是锦上添花，还是画蛇添足？由于缺乏头对头的研究，目前一些间接对比的meta分析对这个问题进行了探索性的初步解答[12,13]，结果显示帕博利珠单抗联合化疗在ORR和PFS上显著优于单独使用帕博利珠单抗，但在OS上没有统计学差异。因此，对于PD-L1≥50%的患者，应结合临床特征，如肿瘤负荷、治疗耐受性等进行单药与联合治疗的决策。肿瘤负荷大、症状重、对化疗耐受好的患者，联合治疗可能实现较快的肿瘤缓解。而考虑到联合治疗的费用和*性问题，免疫单药则更有优势。另外，对于PD-L1TPS≥1%的患者，在一线chemotherapy-free的治疗策略选择上，是基于KEYNOTE-选择pembrolizumab好，还是基于CheckMate选择NIVO+IPI？这个问题目前尚需进一步研究。但是，对于PD-L1TPS1%的患者人群中，NIVO+IPI则更有证据一些。
其次，是在晚期肺鳞癌免疫联合化疗治疗一线的药物具体选择上。譬如，抗PD-1单抗与抗PD-L1单抗两者的优劣性如何？一项meta研究的亚组分析结果显示在NSCLC的一线免疫联合化疗治疗中，抗PD-1/PD-L1单抗联合化疗的治疗效果似乎有统计学差异（OS，HR为0.56vs.0.85，P＜0.）[14]，然而由于PD-L1抑制剂的临床研究相对较少且缺乏PD-1和PD-L1二者头对头研究，因此很难比较两者之间的优劣，在决定首选哪种药物类别时应该谨慎。另外，对于联合化疗药物的选择如白蛋白紫杉醇与普通紫杉醇。一方面，SocinskiMA教授发表于JCO的研究对比了卡铂/白蛋白结合型紫杉醇和卡铂/紫杉醇用于晚期NSCLC的疗效。结果显示，鳞癌患者接受白蛋白结合型紫杉醇的ORR更高（ORR：41%vs.24%，RR=1.68，95%CI：1.27-2.22）[15]。另一方面，白蛋白紫杉醇克服了其他紫杉类药物需要激素预处理而可能削弱免疫药物疗效的弊病，能与免疫治疗发挥协同增效的作用。但是，目前仍然缺乏足够的证据来指导临床的选择，需要更多的头对头对比数据。
现在的研究仍在积极探索一些新的免疫联合治疗策略。如免疫治疗联合抗血管生成药物来改善肿瘤微环境[16]，联合靶向治疗[17]，联合IDO1抑制剂[18]，或联合放疗[19]等，但是目前尚无较明确的结果。
综上所述，近年来，晚期肺鳞癌的治疗策略已进入了免疫治疗时代。免疫检查点抑制剂为肺癌治疗带来生存时间的显著延长乃至治愈的可能，然而只有部分患者能够从这种革命性的治疗中获益，目前尚缺乏精准完美的分子标志物来筛选获益人群。整合肿瘤内因与肿瘤微环境相关因素，探寻高效精准的疗效预测体系；探索免疫治疗与其他方法联合拓展免疫治疗的获益人群将成为未来研究和争论的焦点。
本文已率先在AME旗下TLCR杂志刊登，扫描下方